Kemudian terdapat pula seorang ahli tulis tangan bernama Sherwood Morril, dan seorang terpidana bernama Linda del Buono yang mengetahui salah satu korban Zodiac.
Mereka pun kemudian bersama-sama untuk memeriksa petunjuk-petunjuk dan mencoba memecahkan kode-kode yang ditinggalkan oleh Zodiac Killer.
Film ini diperankan oleh sejumlah artis dan aktor ternama seperti:
- Jake Gyllenhaal sebagai Robert Graysmith
- Mark Ruffalo sebagai Inspector David Toschi
- Anthony Edwards sebagai Inspector William Armstrong
- Robert Downey Jr. sebagai Paul Avery
- Brian Cox sebagai Melvin Belli
- John Carroll Lynch sebagai Arthur Leigh Allen
- Richmond Arquette sebagai Zodiac 1 / Zodiac 2
- Bob Stephenson sebagai Zodiac 3
- John Lacy sebagai Zodiac 4
- Chloë Sevigny sebagai Melanie
- Ed Setrakian sebagai Al Hyman
- John Getz sebagai Templeton Peck
- John Terry sebagai Charles Thieriot
- Candy Clark sebagai Carol Fisher
- Elias Koteas sebagai Sgt. Jack Mulanax.*